Le palais était le siège de la Provincia di Roma, aujourd'hui Città Metropolitana di Roma Capitale.

Le palais a d'abord été construit par le cardinal Michel Bonelli, neveu du pape Pie V, qui, en 1585, acquit un palais existant de Giacomo Boncompagni à l'extrémité de ce qui était alors la piazza dei Santi Apostoli. Aujourd'hui, le palais est séparé de cette place par la via Quattro Novembre, ouverte plus tard pour relier la nouvelle via Nazionale à la place Venezia. Le cardinal était également propriétaire d'une grande partie de la région qui s'étend derrière les palais au-dessus des ruines des forums impériaux de Trajan et d'Auguste, connue sous le nom de "Pantano" en raison de son impaludamenti ou de ses inondations. Au cours des mêmes années, le district situé sur les ruines des forums impériaux fut soumis à un développement général du territoire et à une urbanisation systématique, avec la création du "quartier Alessandrino" en l'honneur du cardinal (il fut surnommé "cardinal alessandrino" après ses origines dans un village de la province d'Alessandria). Le quartier a été détruit dans les années 1920 et 1930 pour ouvrir via dei Fori Imperiali.

Le plan trapézoïdal du palais a été conçu par Domenico Paganelli. Grâce aux fonds substantiels investis dans le projet par le cardinal, le palais fut rapidement achevé dans les 3 ans suivant le début de la construction. Au 17ème siècle, le bâtiment fut ensuite soumis à une série d'importantes rénovations et extensions, réalisées pour le compte des cardinaux Carlo Bonelli et Michele Ferdinando Bonelli. Le palais a été partiellement démoli et reconstruit par Francesco Peparelli pour son nouveau propriétaire, le cardinal Renato Imperiali, qui a organisé l'importante bibliothèque familiale (les "Imperiali") d'environ 24 000 volumes.

Au début du 18ème siècle, le palais fut loué à plusieurs personnalités, dont le marquis Francesco Maria Ruspoli de 1705 à 1713, qui en firent le site d'un théâtre privé et accueillit d'illustres musiciens de l'époque. comme Handel, Alessandro Scarlatti et Arcangelo Corelli. L'ensemble du bâtiment fut ensuite acquis en 1752 par le cardinal Giuseppe Spinelli, qui réalisa un nouveau schéma décoratif pour le premier étage et systématisa la bibliothèque (destinée à un usage public et fréquentée par Johann Joachim Winckelmann) au rez-de-chaussée.

En 1827, le banquier et consul général prussien Vincenzo Valentini acquit le palais dans lequel il s'installa et auquel il donna son nom. Le palais a ensuite été agrandi et reconstruit à grands frais. Son nouveau propriétaire l'a utilisé pour abriter sa propre collection de peintures et pour enrichir la bibliothèque et la collection archéologique du palais. L'achèvement des travaux à l'arrière du palais, surplombant la colonne de Trajan, a été confié aux architectes Filippo Navone et Giovanni Battista Benedetti. Entre 1861 et 1865, le fils de Vincenzo, Gioacchino Valentini, commanda deux agrandissements supplémentaires sur le côté gauche, le long de la via di Sant'Eufemia, conçus par l'architecte Luigi Gabet. La députation provinciale de Rome acquit le palais comme base en 1873, chargeant l’architecte Gabet de compléter le côté droit de la via de ’Fornari, au sommet du vicolo de San Bernardo.

La structure actuelle du palais se caractérise par son grand portail percé de trois fenêtres de chaque côté, avec des architraves et des linteaux et délimité par deux colonnes en travertin. Au dessus, un grand balcon à balustrade. La grande corniche, sous laquelle se trouvent de petites fenêtres divisées par trois mensoloni, est entourée d'une balustrade. La cour est un portique en deux ordres et avec 5 arcades sur les côtés courts et 9 sur les côtés longs, séparés par des pilastres doriques et riches en statues antiques.

Les trésors d'art du Palazzo comprennent la statue d'Ulysse d'Ugo Attardi, ainsi que des œuvres représentant "Enée et Anchises" et "Europa", réalisées par Sandro Chia pour commémorer le 135e anniversaire de l'administration provinciale de Rome, maintenant situé à l'entrée.

Après une restauration majeure, les fouilles du Palazzo Valentini ont été ouvertes au public de manière permanente. Un petit complexe thermal datant du IIe siècle de notre ère a été découvert à sept mètres sous le niveau de la rue, sous le sous-sol du bâtiment. On pense qu'il fait partie d'un ensemble résidentiel voisin découvert il y a plus de 100 ans avant la construction en 1907 du Palazzo delle Assicurazioni sur la Piazza Venezia.