Het paleis was de zetel van de Provincia di Roma, nu Città Metropolitana di Roma Capitale.

Het Palazzo werd voor het eerst gebouwd door kardinaal Michele Bonelli, neef van Paus Pius V, die in 1585 een reeds bestaand palazzo van Giacomo Boncompagni aan het extremiteit van wat toen Piazza dei Santi Apostoli kreeg.Vandaag is het Palazzo gescheiden van dat piazza door Via Quattro Novembre, later geopend om de nieuwe via Nazionale te verbinden met Piazza Venezia.De kardinaal was ook de eigenaar van een groot deel van het gebied dat zich uitstrekte, achter het Palazzo, boven de ruïnes van de keizerlijke fora van Trajan en Augustus, bekend onder de naam "Pantano" omdat ze onderworpen waren aan impaludamenti of overstromingen.In dezelfde jaren werd het district over de ruïnes van de keizerlijke fora onderworpen aan een algemene ontwikkeling van het land en aan een systematische verstedelijking, met de oprichting van de "kwartier alessandrino" in de eer van de kardinaal (hij kreeg de bijnaam "Cardinale Alessandrino" nazijn oorsprong in een dorp in de provincie Alessandria).Het kwartaal werd vernietigd in de jaren 1920 en 1930 om te openen via Dei Fori Imperiali.

Het trapeziumvormige plan van het palazzo is ontworpen door Domenico Paganelli.Dankzij substantiële fondsen die door de kardinaal in het project werden geploegd, werd het Palazzo snel voltooid binnen 3 jaar nadat het gebouw was begonnen.In de 17e eeuw werd het gebouw vervolgens onderworpen aan een reeks grote renovaties en uitbreidingen, uitgevoerd namens Cardinals Carlo Bonelli en Michele Ferdinando Bonelli.Het Palazzo werd gedeeltelijk gesloopt en herbouwd door Francesco Peparelli voor zijn nieuwe eigenaar, kardinaal Renato Imperiali, die de belangrijke familiebibliotheek (de "Imperiali") van ongeveer 24.000 delen organiseerde.

Aan het begin van de 18e eeuw werd het Palazzo verhuurd aan verschillende prominente persoonlijkheden, waaronder Marchese Francesco Maria Russpoli van 1705 tot 1713, die het de site maakte voor een privétheater en illustere muzikanten van die tijd organiseerdeAls Händel, Alessandro Scarlatti en Arcangelo Corelli.Het hele gebouw werd vervolgens in 1752 overgenomen door kardinaal Giuseppe Spinelli, die een nieuw decoratief schema voor de eerste verdieping realiseerde en de bibliotheek systematiseerde (bedoeld door hem voor openbaar gebruik, en bezocht door Johann Joachim Winckelmann) op de begane grond.

In 1827 verwierf de Pruisische bankier en consul -generaal Vincenzo Valentini het Palazzo, waarin hij zich vestigde en waaraan hij zijn naam gaf.Het Palazzo werd later uitgebreid en herbouwd op grote kosten, en de nieuwe eigenaar gebruikte het om zijn eigen verzameling schilderijen te huisvesten en de eigen substantiële bibliotheek- en archeologische collectie van het Palazzo te vergroten.Voltooiing van de werken aan de achterkant van het Palazzo, met uitzicht op de kolom van Trajan, werd toevertrouwd aan de Architects Filippo Navone en Giovanni Battista Benedetti.Tussen 1861 en 1865 gaf de zoon Gioacchino Valentini van Vincenzo twee verdere uitbreidingen aan de linkerkant, langs via di sant'eufemia, ontworpen door de architect Luigi Gabet.De provinciale deputatie van Rome verwierf het Palazzo als hun basis in 1873 en de handel in de architect Gabet om de rechterkant te voltooien via de ’Fornari, aan de top van Vicolo di San Bernardo.

De huidige structuur van het Palazzo wordt gekenmerkt door zijn grote portal, doorboord door drie ramen aan elke zijden, met architraves en lateien en begrensd door twee travertijnkolommen.Hierboven is het een groot balustrade balkon.De grote kroonlijst, waaronder kleine ramen zijn gedeeld door drie Mensoloni, is omgeven door een balustrade.De binnenplaats is een portiek in twee bestellingen en met 5 arcades aan de korte zijden en 9 langs de lange kanten, gedeeld door Doric Pilasters en rijk aan oude beelden.

De kunstschatten van het Palazzo omvatten het standbeeld van Ulysses van Ugo Attardi, evenals werken met "Aeneas and Anchises" en "Europa", gemaakt door Sandro Chia om het 135e verjaardag van de provinciale administratie van Rome, te herdenken,nu gelegen bij de ingang.

Na een grote restauratie zijn de opgravingen onder Palazzo Valentini nu permanent voor het publiek geopend.Een kleine badencomplex uit de 2e eeuw na Christus werd zeven meter onder straatniveau ontdekt onder de kelder van het gebouw.Er wordt aangenomen dat het deel uitmaakt van een nabijgelegen residentiële regeling die meer dan 100 jaar geleden werd gevonden voorafgaand aan de bouw van Palazzo Delle Assicurazioni in 1907 in Piazza Venezia.