El palacio fue la sede de la Provincia di Roma, ahora Città Metropolitana di Roma Capitale.

El palacio fue construido por primera vez por el cardenal Michele Bonelli, sobrino del papa Pío V, quien, en 1585, adquirió un palacio preexistente de Giacomo Boncompagni en el extremo de lo que entonces era la piazza dei Santi Apostoli. Hoy en día, el palacio está separado de esa plaza por medio de Quattro Novembre, que se abrió más tarde para conectar la nueva vía Nazionale con piazza Venezia. El cardenal también era dueño de una gran parte del área que se extendía, detrás del palacio, sobre las ruinas de los foros imperiales de Trajano y Augusto, conocido con el nombre de "Pantano" debido a que estaba sujeto a impaludamenti o inundaciones. Durante los mismos años, el distrito en las ruinas de los foros imperiales fue sometido a un desarrollo general de la tierra ya una urbanización sistemática, con la creación del "cuarteto Alessandrino" en honor del cardenal (fue apodado "cardinale alessandrino" después de Sus orígenes en un pueblo de la provincia de Alessandria). El barrio fue destruido en las décadas de 1920 y 1930 para abrirse a través de dei Fori Imperiali.

El plan trapezoidal del palacio fue diseñado por Domenico Paganelli. Gracias a los importantes fondos invertidos en el proyecto por el cardenal, el palacio se completó rápidamente dentro de los 3 años posteriores al inicio de la construcción. En el siglo XVII, el edificio estuvo sujeto a una serie de renovaciones y expansiones importantes, realizadas en nombre de los cardenales Carlo Bonelli y Michele Ferdinando Bonelli. El palazzo fue parcialmente demolido y reconstruido por Francesco Peparelli para su nuevo propietario, el cardenal Renato Imperiali, quien organizó la importante biblioteca familiar (la "Imperiali") de alrededor de 24,000 volúmenes.

A principios del siglo XVIII, el palacio fue arrendado a varias personalidades destacadas, entre ellas el marchese Francesco Maria Ruspoli de 1705 a 1713, que lo convirtió en el sitio para un teatro privado y albergó a músicos ilustres de la época. como Handel, Alessandro Scarlatti y Arcangelo Corelli. El cardenal Giuseppe Spinelli adquirió todo el edificio en 1752, quien realizó un nuevo esquema decorativo para el primer piso y sistematizó la biblioteca (diseñada por él para uso público y frecuentada por Johann Joachim Winckelmann) en la planta baja.

En 1827, el banquero y cónsul general prusiano Vincenzo Valentini adquirió el palacio, en el que se estableció y al que dio su nombre. Más tarde, el palacio fue ampliado y reconstruido a un gran costo, y su nuevo propietario lo utilizó para albergar su propia colección de pinturas, así como para aumentar la importante biblioteca y colección arqueológica del palacio. La finalización de las obras en la parte posterior del palacio, con vistas a la columna de Trajano, fue confiada a los arquitectos Filippo Navone y Giovanni Battista Benedetti. Entre 1861 y 1865, el hijo de Vincenzo, Gioacchino Valentini, encargó dos expansiones más en el lado izquierdo, a lo largo de la via di Sant'Eufemia, diseñada por el arquitecto Luigi Gabet. La delegación provincial de Roma adquirió el palacio como su base en 1873, encargando al arquitecto Gabet que completara el lado derecho en via de ’Fornari, en la parte superior de vicolo di San Bernardo.

La estructura actual del palacio se caracteriza por su gran portal, perforado por tres ventanas a cada lado, con arquitrabes y dinteles y rodeado por dos columnas de travertino. Por encima de él hay un gran balcón con balaustrada. La gran cornisa, bajo la cual se encuentran pequeñas ventanas divididas por tres mensoloni, está rodeada por una balaustrada. El patio es un pórtico en dos órdenes y con 5 arcadas en los lados cortos y 9 a lo largo de los lados largos, divididos por pilastras dóricas y ricos en estatuas antiguas.

Los tesoros artísticos del Palazzo incluyen la estatua de Ulises de Ugo Attardi, así como las obras que representan "Eneas y Anquises" y "Europa", realizadas por Sandro Chia para conmemorar el 135 aniversario de la administración provincial de Roma, Ahora se encuentra en la entrada.

Después de una restauración importante, las excavaciones en el Palazzo Valentini ahora se han abierto al público de forma permanente. Un pequeño complejo de baños que data del siglo II dC se descubrió a siete metros por debajo del nivel de la calle bajo el sótano del edificio. Se cree que es parte de un plan residencial cercano encontrado hace más de 100 años antes de la construcción de 1907 del Palazzo delle Assicurazioni en Piazza Venezia.