Santa Maria delle Grazie befindet sich an der Stelle eines alten Heiligtums mit einer Quelle, die in etruskisch-römischer Zeit dem Apollon geweiht wurde. Im Mittelalter wurde es als Fonte Tecta bekannt.

Im Jahr 1425 versuchte der heilige Bernhardin von Siena vergeblich, ihn zerstören zu lassen. Aus der Stadt verdrängt, kehrte er 1428 zurück und diesmal konnte er den Ersatz der Quelle durch ein Oratorium erhalten. Hier, zwischen 1428 und 1431, malte Parri di Spinello ein Fresko mit der Madonna von Misericordia, die jetzt von Andrea Della Robbia (1487–1493) in den Marmoraltar eingefügt wurde. Der Altar zeigt im Tympanon eine Madonna mit Kind zwischen zwei Winkeln; In den Nischen sind die Heiligen Laurentinus, Pergentinus, Donatus und Bernardino, während der Paliotto eine Pietà hat.

Um 1490 erhielt das Oratorium einen von Benedetto da Maiano entworfenen Portikus. Die Struktur ist an Brunelleschis Ospedale degli Innocenti angelehnt. An der längsten Seite befinden sich sieben Arkaden mit Medaillons, in einem Keller mit Stufen.

Die Kirche selbst wurde von 1435 bis 1444 erbaut, ein spätgotischer Bau, der von Domenico del Fattore entworfen wurde, mit einem einzigen Kirchenschiff mit Kreuzgewölben und einer kurzen Apsis. Es beherbergt ein Fresko (ca. 1477-1481) mit Papst Sixtus IV., Der zwischen den Kardinälen Gonzaga und Piccolomini thront. Auf der rechten Seite wurde nach seinem Tod 1444 eine dem heiligen Bernhardin geweihte Kapelle errichtet.