O Palazzo Della Cancelleria, protótipo da arquitetura renascentista, foi construído em 1485 para o cardeal Raffaele Riario, depois o Papa Sixtus IV, nomeado por seu tio o titular do Basílica St. Lorenzo em Damaso.Segundo Vasari, as obras foram parcialmente executadas por Bramante.Para construir o palácio, uma igreja foi destruída e foi reconstruída e inglesa no novo edifício.

O edifício foi concluído entre 1511 e 1513, sob o papa Julius II della Rovere, cujo brasão é visível na fachada junto com o Brasão de Armas Sixtus IV, outro membro da família della Rovere.Depois de ser concluído, o prédio foi confiscado e se tornou a sede da chancelaria apostólica.

Durante o século XVI, o interior foi decorado, outras decorações foram feitas no século XVII e, acima de tudo, no século XVIII, quando no palácio foi construído um pequeno teatro não mais existente, depois de um projeto por FilippoJuvarra.O edifício desfruta do privilégio de extraterritorialidade concedida à propriedade do Vaticano sob os termos do Tratado Lateran e hoje abriga o Tribunal da Rota, o Pontificia Accademia Romana di Archeologia e a Pontificia Commissione por I Beni Culturali della Chiesa.

As amplas superfícies lisas, as linhas retas e as pilastras rasas da fachada de travertino, dão uma qualidade majestosa.As colunas de granito que apóiam os dois andares do arcadamento ao redor do pátio - uma composição harmoniosa provavelmente por Bramante - vêm da construção inicial da Igreja de San Lorenzo em Damaso.No interior, na Sala Riaria, há um rosto de relógio pintado por Baciccia, o Salone Dei Cento Giorni é decorado por um afresco pintado por Giorgio Vasari e assistentes (1546).

No Appartamento Cardinizio está o Cappella del Pallio (estuque e pintado por Salviati) e o Salone Di Studio com afrescos no teto de Perin del Vaga.Após pesquisas arqueológicas, na década de 1940, muitos achados importantes agora nos museus do Vaticano, um mythreum e o sepulcro do cônsul Aulus Hirtius.