De Palazzo Della Cancelleria, prototype van de Renaissance -architectuur, werd gebouwd 1485 voor kardinaal Raffaele Riario, vervolgens paus Sixtus IV, benoemd door zijn oom de titulaire van de Basilica St. Lorenzo in Damaso.Volgens Vasari werden de werken gedeeltelijk uitgevoerd door Bramante.Om het paleis te bouwen werd een kerk vernietigd en werd herbouwd en ingebouwd in het nieuwe gebouw.

Het gebouw werd voltooid tussen 1511 en 1513, onder paus Julius II della Rovere, wiens wapen van wapens zichtbaar is op de gevel samen met Sixtus IV wapenschild, een ander lid van de familie Della Rovere.Na te zijn voltooid werd het gebouw in beslag genomen en werd de zetel van de Apostolische Chancery.

In de 16e eeuw was het interieur versierd, andere decoraties werden gemaakt in de 17e eeuw en vooral in de 18e eeuw, toen in het paleis een klein theater werd gebouwd dat niet meer bestaat, na een project van FilippoJuvarra.Het gebouw geniet van het voorrecht van extraterritorialiteit verleend aan Vaticaans eigendom onder de voorwaarden van het Lateran -verdrag en vandaag herbergt het het Hof van de Rota, de Pontificia Accademia Romana Di Archeologia en de Pontificia Commissione Per I Beni Culturali Della Chiesa.

De brede gladde oppervlakken, de rechte lijnen en de ondiepe pilasters van de travertijngevel, geven het een majestueuze kwaliteit.De granieten kolommen die de twee verdiepingen ondersteunen van de arcading rond de binnenplaats - een harmonieuze compositie waarschijnlijk door Bramante - komen uit het vroege gebouw van de kerk van San Lorenzo in Damaso.Binnen, in de Sala Riaria, is een klokgezicht geschilderd door Baciccia, de Salone Dei Cento Giorni is versierd door een fresco geschilderd door Giorgio Vasari en assistenten (1546).

In de Appartamento Cardinalizio is de Capella del Pallio (gestimuleerd en geschilderd door Salviati) en de Salone Di Studio met fresco's op het plafond door Perin del Vaga.Na archeologische enquêtes in de jaren 1940 nu veel belangrijke vondsten in de Vaticaanse musea, een mythreum en het graf van Consul Aulus Hirtius.