Palazzo Della Cancelleria, prototyp renesanční architektury, byl postaven 1485 pro kardinála Raffaele Riario, poté papež Sixtus IV, jmenovaný jeho strýcem baziliky St. Lorenzo v Damaso.Podle Vasari byly díla částečně provedena Bramante.Aby se postavil palác, byl zničen kostel a byl přestavěn a zasažen do nové budovy.

Budova byla dokončena mezi 1511 a 1513, pod papežem Julia II Della Rovere, jehož erb je na fasádě viditelný spolu se zbraněmi Sixtus IV, dalším členem rodiny Della Rovere.Po dokončení byla budova zabavena a stala se sídlem apoštolské kancléřství.

Během 16. století byl interiér vyzdoben, další dekorace byly vyrobeny v 17. století a především v 18. století, kdy byl v paláci postaven malé divadlo, po projektu Filippo, po projektu FilippoJuvarra.Budova má privilegium extrateritoriality udělené Vatikánskému majetku za podmínek Lateránské smlouvy a dnes je umístěna soud Rota, Pontificia Accademia Romana di Archeologia a Pontificia Commission za i Beni Culturali della Chiesa.

Široké hladké povrchy, přímky a mělké pilastry travertinové fasády, mu dávají majestátní kvalitu.Žulové sloupy, které podporují dva podlaží oblouku obklopujícího nádvoří - harmonické složení pravděpodobně Bramante - pocházejí z rané budovy kostela v San Lorenzu v Damasu.Uvnitř je v Sala Riaria obličej hodin namalovanou Baciccií, Salone Dei Cento Giorni je zdoben freska malovanou Giorgio Vasari a asistenty (1546).

V Appatamento Cardinalizio je Cappella del Pallio (štuccoed a malovaný Salviati) a Studio Salone di s freskami na stropě Perin del Vaga.Po archeologických průzkumech ve 40. letech 20. století mnoho důležitých nálezů nyní ve Vatikánských muzeích, Mythreum a hrobu Consula Aulus Hirtius.