Es wurde 1638 (mit dem Namen Giardino dei Semplici) von Pietro Castelli mit einer Verordnung der Universität von Messina gegründet: Er war aus Rom, Schüler des berühmten Wissenschaftlers Cesalpino, Lehrer für Philosophie und Medizin am Archi-Gymnasium von Messina. Bereits als Direktor des Orti Farnesiani von Rom wurde er von Padua gesucht, das ihn für seine Universität suchte. Das Land wurde vom Senat zur Verfügung gestellt, der den Bau finanzierte. Es wurde an der Rückseite der Porta Imperiale entlang der Stadtmauer aufgestellt. Der botanische Garten war der erste in Sizilien und einer der ersten und größten (etwa 164 x 1837 Fuß) der westlichen Welt. Es wurde bald als reines wissenschaftliches Denkmal gefeiert, eines der wichtigsten in Italien wegen seiner ursprünglichen Anordnung und seiner reichen Sammlungen. Castelli selbst beschrieb es in seiner Arbeit "Hortus Messanensis", die 1640 in Messina gedruckt wurde: darin beschreibt er genau die Katalogisierungsmethode, einen ursprünglichen und fortschrittlichen Weg für diese Zeit; Tatsächlich hat er die Pflanzen in 14 Klassen eingeteilt und eine Anti-Linnaean-Nomenklatur gegeben (später hat der Botaniker A. Arrosto den Katalog in die Linnaean-Nomenklatur übersetzt). Pietro Castellis Nachfolger war Marcello Malpighi, Gründer der vergleichenden Histologie und Anatomie (hier in Messina hat er die meisten Beobachtungen mit einem Mikroskop gemacht). Dieser erste Botanische Garten endete jedoch nach der Revolution gegen die spanische Herrschaft im Jahr 1678. Die spanische Regierung wollte die Stadt mit der Zerstörung ihres kulturellen Lebens bestrafen, um weitere Aufstände zu verhindern und die politische Kontrolle zu übernehmen. Neben der Unterdrückung aller weltlichen Privilegien wurde die Universität geschlossen und der Botanische Garten zerstört.

Im Jahr 1838 wurde die Universität von Messina wiedereröffnet, der Botanische Garten musste jedoch mehr als 50 Jahre warten, um wieder von vorne zu beginnen: Am 29. April 1889 gab die Gemeinde vier Hektar Land in der Nähe des Flusses Portalegni an ein neuer botanischer Garten. Antonio Borzì leitete das Projekt. Er war auf der ganzen Welt ein sehr berühmter Wissenschaftler, und er war ein Vorläufer für das Studium der ontogenetischen Untersuchungen vieler Algen. Unglücklicherweise geschah jedoch eine neue Katastrophe: Das Erdbeben von 1908 verursachte viele Schäden, aber noch schlimmer war der Bau von Unterkünften für die Evakuierten in diesem Bereich. Heutzutage gibt es nur noch eine Fläche von einem Hektar, und der Rechtswissenschaftlichen Fakultät wurden einige Räume zugewiesen. Der Botanische Garten an der Piazza XX Settembre ist immer noch sehr wichtig für die Stadt und ein großes Interesse: Dort finden Sie gigantische Exemplare des seltenen Pinus Brutia, der Dracaena Draco, der Baumwollfarne, des Tipuana aus Bolivien und des Calodendrum in Südafrika , der Sapindus (auch Seifenbaum genannt), die Lianen aus Amazonien und auch der Papyrus aus Nil und Ciane.