Został założony w 1638 roku (z imieniem Giardino dei Semplici), z zarządzeniem Uniwersytetu w Mesynie, autorstwa Pietro Castelli: pochodził z Rzymu, uczeń słynnego naukowca Cesalpino, nauczyciela filozofii i medycyny w archi-gimnazjum Mesyny. Już jako dyrektor Orti Farnesiani w Rzymie, był poszukiwany przez Padwę, która chciała go dla ich Uniwersytetu. Ziemia została przekazana przez Senat, który zapłacił za jej budowę. Został umieszczony na tyłach Porta Imperiale, wzdłuż murów miasta. Ogród botaniczny był pierwszym na Sycylii i jednym z pierwszych i największych (około 164 x 1837 stóp) świata zachodniego. Wkrótce uznano go za czysty zabytek naukowy, jeden z najważniejszych we Włoszech za oryginalny układ i bogate zbiory. Sam Castelli opisał to w swojej pracy „Hortus Messanensis”, wydrukowanej w Mesynie w 1640 roku: w niej dokładnie opisuje metodę katalogowania, oryginalny i zaawansowany sposób na ten czas; w rzeczywistości umieścił rośliny w 14 klasach i nadał nomenklaturę anty-linnowską (później botanik A. Arrosto przetłumaczył katalog w nomenklaturze Linnaean). Następcą Pietro Castelli był Marcello Malpighi, założyciel porównawczej histologii i anatomii (to tutaj w Messynie większość swoich obserwacji wykonał za pomocą mikroskopu). Ale ten pierwszy Ogród Botaniczny zakończył się po rewolucji przeciwko hiszpańskim rządom w 1678 roku. Hiszpańskie panowanie w rzeczywistości chciało ukarać miasto, niszcząc jego życie kulturalne, aby zapobiec dalszym rewoltom i przejąć kontrolę polityczną. Oprócz zniesienia wszystkich przywilejów świeckich uniwersytet został zamknięty, a Ogród Botaniczny zniszczony.

W 1838 r. ponownie otwarto Uniwersytet w Mesynie, ale Ogród Botaniczny musiał zaczekać jeszcze ponad 50 lat: 29 kwietnia 1889 r. gmina przekazała cztery hektary ziemi w pobliżu strumienia Portalegni, aby nowy ogród botaniczny. Na czele projektu stał Antonio Borzì. Był bardzo znanym naukowcem na całym świecie i był prekursorem badań nad ontogenetycznymi badaniami wielu glonów. Niestety, doszło do nowej katastrofy: trzęsienie ziemi w 1908 r. Spowodowało wiele szkód, ale jeszcze poważniejsze było wybudowanie w tym miejscu zakwaterowania dla ewakuowanych. Obecnie jest tylko jedno hektar, a niektóre pokoje zostały przekazane Wydziałowi Prawa. Ogród Botaniczny na Piazza XX Settembre jest nadal bardzo ważny dla miasta i cieszy się dużym zainteresowaniem: można tam znaleźć gigantyczne okazy rzadkiego Pinus Brutia, draceny Draceny, paproci drzewiastych, Tipuany z Boliwii i Kalodendrum Południowej Afryki , Sapindus (zwany również drzewem mydlanym), liany z Amazonii, a także Papirus z Nilu i Ciane.