O portão fica sobre o que antes era o limite sul da "cidade de Leonine", ou seja, a área cercada pelas paredes construídas pelo Papa Leo IV como defesa contra os sarracenos que demitiram Roma em 845 dC.

As paredes têm uma circunferência de cerca de 3 quilômetros.O portão Santo Spirito foi construído por Antonio Sangallo, o mais novo em 1543, e depois emoldurado por Ramparts em 1564 por ordem do papa Pio Pio IV Medici.

As colunas terminam bruscamente em uma estrutura concreta moderna.O plano de Sangallo de criar uma entrada monumental para o Vaticano nunca foi concluída.