De poort staat op wat ooit de zuidelijke grens was van de "Leonine City", dat wil zeggen het gebied dat is ingesloten door de muren gebouwd door paus Leo IV als een verdediging tegen de Saracens die Rome in 845 AD hadden ontslagen.

De muren hebben een omtrek van ongeveer 3 kilometer.De Santo Spirito -poort werd gebouwd door Antonio Sangallo de jongere in 1543 en later omlijst door wallen in 1564 in opdracht van paus Pius IV Medici.

De kolommen eindigen bruusk in een moderne betonnen structuur.Het plan van Sangallo om een ​​monumentale ingang naar het Vaticaan te maken, is nooit voltooid.