Brána stojí na tom, co bylo kdysi jižní hranicí „Leonine City“, tj. Oblast uzavřená stěnami postavená papežem Leo IV jako obrana proti Saracens, kteří v roce 845 nl propustili Řím.

Stěny mají obvod asi 3 kilometrů.Bránu Santo Spirito postavil Antonio Sangallo mladší v roce 1543 a později orámován Ramparts v roce 1564 nařízením papeže Pius IV Mediciho.

Sloupce končí v moderní betonové struktuře.Sangalloův plán na vytvoření monumentálního vchodu do Vatikánu nebyl nikdy dokončen.