Il Palazzo di Madama Margherita de' Medici, madre di Ranuccio II, fu da lei fatto costruire nel 1658, dove sorgeva il lazzaretto abbandonato dopo la peste del 1630,  per trascorrervi la vedovanza; lo stemma mediceo con le sei palle  si riscontra nella facciata principale e nel finestrone a serliana verso ovest, verso il palazzo ducale di Cittadella. Enrichetta d'Este, moglie senza figli dell'ultimo Duca Antonio, scelse la stessa dimora dopo il 1731. 

Nel Settecento erano molto noti i giardini di Palazzo Madama, chiamati di San Lorenzo dalla adiacente chiesa di patronato landiano,  che digradavano a terrazze dal retro dell’edificio verso il Po. Il Salmon (Lo Stato presente di tutti i paesi, 1751, vol. XIX.) così ricorda la città di Piacenza e, in particolare Palazzo Madama: “Vi sono sontuosi Palagi…fra i quali spicca quello di Madama, eretto sovra una eminenza in fondo alla Città dalla parte del Po, i cui giardini sono amenissimi, accagione di un fiumicello che gl’innaffia e che vi apporta una primavera perpetua”. 
Dopo avere ospitato i banchieri dell’Italia centro-settentrionale durante le Fiere dei Cambi presso Palazzo Farnese dal 1685 al 1690, il Palazzo Madama fu spogliato di tutti i suoi preziosi arredi e della sua ricca quadreria, convogliate a Napoli per volere di Carlo di Borbone nel 1736; poi  fu destinato a Dogana nel 1779 e verso il 1866 fu trasformato in carcere.  Dopo un restauro che ha riguardato anche i bracci diagonali delle celle dei primi del Novecento, oggi è sede degli uffici della Procura della Repubblica.