Progettata intorno al 1300 in sostituzione della preesistente cattedrale romanica, la costruzione si protrasse fino al secolo successivo. La facciata, incompiuta, su piazza Danti è contraddistinta dal portale barocco realizzato da Pietro Carattoli nel 1729. Il fianco verso la fontana, anch’esso incompiuto, reca un portale del 1568, opera di Galeazzo Alessi, un pregevole pulpito quattrocentesco e un crocifisso ligneo, opera di Polidoro Ciburri, qui posto durante la guerra del sale (1540). L’interno, con la caratteristica struttura a sala, fu totalmente rifatto e decorato nel ’700. Conserva, nella cappella di San Bernardino, la Deposizione di Federico Barocci (1569).

Nella cappella di San Giuseppe sono conservati il reliquiario cesellato del Santo Anello e una copia di Wicar dello Sposalizio di Maria del Perugino, trafugato dai francesi in periodo napoleonico. Le vetrate furono realizzate dal celebre laboratorio perugino Morettini-Caselli. Nell’abside il coro ligneo di Giuliano da Maiano e Domenico del Tasso (1491) fu restaurato a seguito di un incendio nel 1985. Nella sagrestia è il ciclo pittorico del Martirio di San Lorenzo di Giovanni Antonio Pandolfi (1573-76).