Conçu vers 1300 pour remplacer la cathédrale romane antérieure, les travaux de construction se poursuivirent jusqu'à la fin du siècle suivant. La façade incomplète, qui donne sur la Piazza Dante, est caractérisée par un portail baroque de Pietro Carattoli (1729). Le côté qui donne à la fontaine, également incomplet, comporte un portail de Galeazzo Alessi construit en 1568, une précieuse chaire du 15ème siècle et un crucifix en bois de Polidoro Ciburri, placé ici pendant la guerre du sel (1540). L'intérieur, avec sa structure caractéristique, a été entièrement reconstruit et décoré dans les années 1700. La chapelle de San Bernardino conserve le Deposizione de Federico Barocci (1569).
Dans la chapelle de San Giuseppe se trouve le reliquaire ciselé du Santo Anello (ou alliance) de Madonna, ainsi que la copie de Wicar de Sposalizio di Maria de Perugino, volée par les Français à l’époque napoléonienne. Les fenêtres ont été fabriquées à Pérouse dans le célèbre laboratoire de Morettini-Caselli. Dans l'abside, un choeur en bois de Giuliano da Maiano et Domenico del Tasso (1491), qui a été restauré après un incendie en 1985. La sacristie abrite un cycle de peintures du Martirio di San Lorenzo de Giovanni Antonio Pandolfi (1573-76).
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