La chiesa fu realizzata probabilmente nel X secolo d.C. e per tale motivo potrebbe quindi essere tra le chiese più antiche del capoluogo. A causa dello spopolamento della zona alta a favore della parte più bassa della città, Santa Maria della Croce da semplice oratorio - qual era in origine - diventò in poco tempo la chiesa più importante, tanto che il suo nome fu dato ad una delle porte della città, posta nelle sue vicinanze. La storia di Santa Maria della Croce è fortemente legata alle due congreghe rivali di Campobasso, i Crociati e i Trinitari: la prima era di estrazione popolare, la seconda invece costituita dalla nobiltà campobassana. 

La chiesa è a tre navate, con pianta a croce latina. La facciata oggi dà in un vicolo del centro storico ed ha un aspetto neoclassico; l'arco a tutto sesto della facciata è incorniciato da colonnine con capitelli decorati con motivi floreali, dove forse un tempo vi era una lunetta. L'accesso all'edificio è regolato da due portali laterali ed uno, il portale centrale della chiesa, è sormontato da un importante rosone; a destra dell'edificio sorge il campanile. 

Percorrendo le navate si giunge al presbiterio, che accoglie un altare in marmo del 1760, realizzato in pieno stile barocco. Il presbiterio è arricchito da tre nicchie, in cui sono poste le statue dell'Immacolata, di San Giovanni e San Giuseppe; queste opere sono dello scultore Paolo Saverio Di Zinno, autore tra l'altro delle macchine dei Misteri. Nella navata centrale, l'incrocio con il transetto è sovrastato da una cupola quattrocentesca, articolata in otto finestre, che permettono l'ingresso della luce all'interno della chiesa. 

La navata di sinistra termina con la cappella dell'Addolorata, che accoglie la statua settecentesca della Madonna. La volta di questa cappella è stata interamente affrescata da Amedeo Trivisonno nel 1932. Nella navata di sinistra si può ammirare anche un pregevole crocifisso ligneo riferibile alla scuola del Bernini. 

La navata di destra invece termina con la cappella del Sacro Cuore, dove oltre all'altare, vi sono tre nicchie con le sculture dedicate a S. Biagio, al Sacro Cuore di Gesù e a Santa Lucia. Lungo la navata di destra, prima della cappella, vi è una lapide del 1620; in fondo alla stessa navata si accede alla sagrestia. 

La volta centrale della chiesa è affrescata con la Crocifissione di Cristo con coperture piane; sopra l'ingresso della chiesa vi è una tribuna con l'organo.