Le bâtiment, sur le Lungarno Mediceo, a commencé au 11ème siècle en tant que casa torre appartenant au noble Albizone (ou Albitone). Au fil des siècles, elle eut plusieurs propriétaires: les Casapieri, la puissante famille Appiano, et après 1441, les Médicis. En 1539, Cosimo I de ’Medici a rénové les chambres sans en altérer l’extérieur. Le premier projet de modification des façades date de 1545, mais la modernisation n’a commencé qu’en 1550 avec ce qui est probablement le plus ancien exemple de fenêtres «agenouillées» à Pise. Du marbre onéreux de Carrare a été utilisé à la place du grès gris plus commun (florentine pietra forte). En 1551, une fois les travaux terminés, un nouveau jardin fut aménagé pour Eleonora da Toledo. En juin 1558, elle chargea Baccio Bandinelli de concevoir une extension du bâtiment. Cependant, en raison du décès de cet architecte, les travaux n'ont jamais été commencés.
En 1574, Francis I conçut la nouvelle résidence des Medicis entre les villages de Lungarno et via S. Maria (Palazzo Reale). En 1784, ils passèrent le "Palazzo Vecchio" à Jacopo Finocchietti. Comme il s’agit de la première demeure connue des Médicis à Pise, c’est probablement le précurseur d’autres édifices du XVIe siècle de style florentin dans cette ville.
La conception du palais de la Renaissance a été détruite par la restructuration néo-gothique de Ranieri Simonelli pour la Marchesa Vittoria Spinola (fille morganique de Vittorio Emanuele II), qui a remplacé les fenêtres du premier et deuxième étage par des fenêtres à double et triple meneaux et des colonnes de marbre et la tour de briques avec des créneaux ajoutés en 1879. Le palais est le siège de la préfecture.
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