Byggnaden, på Lungarno Mediceo började på 1100 -talet som en Casa Torre som tillhörde Noblememan Albizone (O Albitone).Under århundradena hade det flera ägare: Casapieri, den kraftfulla Appiano -familjen och efter 1441, Medici.1539 Cosimo I de 'Medici renoverade rummen utan att förändra dess yttre.Den första planen för att ändra fasaderna var 1545, men moderniseringen började först 1550 med det som förmodligen är det tidigaste exemplet i Pisa av "knä" fönster.De kostsamma Carrara -marmoren användes istället för den vanligaste grå sandstenen (Florentine Pietra Forte).1551, efter att arbetet slutfördes, planerades en ny trädgård för Eleonora da Toledo, och i juni 1558 debiterade hon Baccio Bandinelli för att utforma en förlängning av byggnaden.På grund av denna arkitekts död påbörjades dock arbetet aldrig.

1574 Francis designade jag den nya Pisan -bostaden för Medicis mellan Lungarno och via S. Maria (Palazzo Reale) och 1784 överförde de 'Palazzo Vecchio' till Jacopo Finocchietti.Eftersom detta är det första kända Medici -hemmet i Pisa, är det förmodligen föregångaren till andra 1500 -talsbyggnader i florentinsk stil i denna stad.

Renaissance -designen av Palazzo förstördes av Ranieri Simonellis omstrukturering i neogotisk stil för Marchesa Vittoria spinola (morganatisk dotter till Vittorio Emanuele II), som ersatte fönstren för första och andra våningen med de dubbla och trippade mullionerade fönstrenoch marmorkolumner och lade till tegelstornet med batement 1879. Palazzo är huvudkontoret för prefekturen.