L'église remonte au moyen âge. Il a été fondé en 874 par la reine Angilberga, épouse de l'empereur Lodovico il Pio, qui a ajouté un monastère pour les religieuses bénédictines, dont elle est devenue abbesse en 882. Le monastère a obtenu des droits et des privilèges sur de vastes régions du nord de l'Italie.

À travers les siècles, de nombreux ordres de moines et de nonnes ont guidé alternativement le monastère jusqu'en 1425, date à laquelle il a été attribué à l'ordre de Cassinesi. L'église que nous voyons aujourd'hui a été construite sur le complexe médiéval d'origine et remonte au XVIe siècle. Il est de notoriété publique qu'Alessio Tramello a participé à la définition de certains détails tels que la voûte, le choeur, les dômes et les temples.

Une fois derrière le portail principal, il y a un grand cloître avec trois portiques avec 21 arches complètes soutenues par des colonnes de granit. Au-dessus des arches du cloître sont encore visibles d'anciens médaillons ornés de fresques représentant des empereurs ou des abbés. Outre cette cour, il y en a deux autres: l'une pour l'abbé, maintenant utilisée par la communauté paroissiale, et l'autre à l'intérieur, qui appartient à Genio Pontieri et qui ne peut être visitée.

La façade est divisée en trois ordres. Sur le riche portail principal se trouve la statue de San Sisto. À l'intérieur, l'église a trois nefs sur un plan en croix latine; en son centre, une coupole recouverte à l'extérieur par une tour à lanterne. Le dôme situé au centre du transept à l'entrée a été décoré d'une fresque par Bernardino Zacchetti.

Les deux absides qui ferment le transept principal abritent l’église, monument à Margherita d’Autriche, et la chapelle monumentale de Santa Barbara. Le transept principal est orné d’un trompe-l'œil de plafond à caissons.

Pour cette église, Raphaël a peint la "Madonna Sistina" que les moines bénédictins ont vendue au roi de Pologne Augusto III en 1754 et est maintenant exposée à la Gemaldegalerie de Dresde.
L'original a été remplacé par une copie réalisée par P. A. Avanzini de Piacenza (1656-1733). Le cloître et la chorale en bois, exemple intéressant de marqueterie du XVIe siècle, méritent une visite.