Construit entre 1451 et 1461 et dédié au saint siennois, il est relié au complexe du couvent de San Francesco par une arche de la Renaissance. Son élégante façade multicolore, ornée de bas-reliefs parfaitement sculptés, est le chef-d'œuvre du sculpteur et architecte florentin Agostino di Duccio (1457-61) et le plus haut exemple de l'art de la première Renaissance à Pérouse.
À l'intérieur, un sarcophage paléochrétien (milieu du IVe siècle) contenant des reliques du bienheureux Egidio, l'un des compagnons de saint François d'Assise, sert de base à l'autel.
Derrière se trouve le remarquable oratoire consacré aux saints Andrea et Bernardino (1537), siège de la Confraternita della Giustizia, ou salle de la Fraternité de la justice, une salle du XVIe siècle légèrement modifiée au XVIIIe siècle et plafond doré et belles décorations en stuc et peintures. La chapelle Baldeschi, située à proximité de la sacristie de l'oratoire, abrite le tombeau du jurisconsulte médiéval Bartolo di Sassoferrato (décédé en 1357).
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