La plus grande église de Pérouse et de l’Ombrie (96 m de long, 30 m de large entre les nefs et 60 m de transept, 30 m de haut) a été construite en deux phases, entre 1304 et 1458, occupant une partie cohérente du quartier et de l'ancienne paroisse de Santo Stefano del Castellare. Reconstruit par Carlo Maderno (1632) après une succession d'effondrements, il contient des mansardes particulièrement intéressantes cachées au-dessus de ses voûtes (visibles sur demande). À l'intérieur se trouve le charmant monument funéraire du pape Benoît XI, décédé à Pérouse le 7 juillet 1304, de l'école toscane (XIVe siècle), ainsi que des fresques attribuées à Cola Petruccioli et à Allegretto Nuzi (XIVe siècle), l'autel pièce d'Agostino di Duccio (1459), le gonfalon de Giannicola di Paolo (1494), un choeur en bois du XVIe siècle et un orgue du XVIIe siècle. La grande fenêtre absidale, haute de 23 m, a été créée par les artistes Bartolomeo di Pietro de Perugia et Mariotto di Nardo de Florence en 1411. De nombreuses œuvres artistiques sont actuellement exposées à la Galerie nationale de l’Ombrie, telles que le Polyptych. des dominicains ou le polyptych de Guidalotti par Beato Angelico.
Le clocher a été érigé au XVe siècle par l'architecte lombard Gasperino di Antonio. Il présente deux ordres de grandes fenêtres gothiques autrefois ornées de laçage en marbre, dont il ne reste qu'un seul, reconstruit en 1949 avec des matériaux d'origine. La très haute flèche épaisse avec des statues fut démolie lors de la construction de la Rocca Paolina (1540-1543).
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