Ponte Sant'Angelo se llamaba antiguamente Pons Aelius, del nombre del emperador Aelius Hadrian que lo construyó en 136 A. D. para conectar la ciudad con la entrada a su mausoleo: el actual Castillo de Sant'Angelo. Varios eventos importantes relacionados con este puente ocurrieron en el transcurso de los años. En el siglo XIV, durante el primer Año Santo proclamado por el Papa Bonifacio VIII, el tráfico a través del puente tuvo que ser regulado debido a la gran cantidad de peregrinos.

Dante Alighieri testifica que se crearon dos caminos opuestos delimitados por una hilera de taquillas en el puente, lo que representó un atajo para llegar a San Pedro desde la ciudad. En cambio, durante el Año Santo de 1450, las barandillas del puente se rompieron debido a un accidente causado por la mula blanca que llevaba al papa Nicolás Quinto y varias personas se ahogaron en el río. Desde 1488 hasta 1534, el puente y la plaza que se encuentra frente a él se utilizaron como la "exposición de andamios": i. e., el lugar donde los cadáveres de personas ejecutadas fueron expuestos al público.

La aparición del puente que actualmente se llama Sant'Angelo debido a la estatua del Arcángel que domina el castillo, ha sufrido varias transformaciones: sus torres fueron demolidas y se agregaron dos estatuas que representan a San Pedro y San Pablo . Diez estatuas de ángeles que llevaban los símbolos de la Pasión se agregaron en 1668. Bernini fue nombrado por el Papa Clemente Noveno para dibujar sus figuras, mientras que su ejecución fue llevada a cabo por sus alumnos. El puente asumió su aspecto actual en 1882 después de varias obras de renovación.