Esta villa-palacio fue la residencia privada de Andrea Doria, almirante del emperador Carlos V de Habsburgo y de la "figura paterna" de Génova a mediados del siglo XVI.
Principe, en italiano, significa "Príncipe", y este Palacio debe su nombre al título de Príncipe de Melfi, en manos de Andrea Doria, quien en realidad gobernaba la ciudad sin tener ningún cargo público oficial dentro del gobierno.
El palacio se estableció dentro de unos terrenos cuyo alcance y magnificencia son difíciles de imaginar hoy en día. Basta con decir que la mansión incluso tenía instalaciones privadas para desembarcar el mar.
Reyes y diplomáticos de todos los países fueron recibidos aquí, incluido el propio Emperador. Sin embargo, como el palacio estaba oficialmente fuera de las murallas de la ciudad, nunca se incluyó en la lista de Rolli, los rollos de pergamino con los nombres de todas las casas señoriales que estaban disponibles para recibir a destacados invitados de la República.
Desde aquí, Andrea Doria controló la ciudad sin siquiera acercarse al Palazzo Ducale, donde la oligarquía aristocrática gobernó oficialmente la República.
Además de las pinturas de varios artistas, entre los que se encuentran Piola y Tiziano, el Palacio cuenta con un extenso y bien conservado ciclo de frescos y estucados sobre temas mitológicos de Perin del Vaga, un pintor que trabajó con Rafael.
El jardín frente al mar cuenta con la Fontana dei Delfini (Fuente de delfines) de Perin del Vaga, un grupo que representa a un Tritón o Sátiro que monta un Delfín y la Fuente de Neptuno de Taddeo Carlone (1585).
El jardín de la ladera de la colina desapareció gradualmente a medida que avanzaba la urbanización de los siglos XIX y XX. Esta parte del terreno era donde solía estar el "Gigante", una estatua de ocho metros de altura dedicada a Júpiter y que representa al Emperador Carlos V.
La única característica que sobrevive de estos jardines es la Gruta, ahora parte de una vivienda moderna Bloque, construido en el siglo XVI por Galeazzo Alezzi y completamente decorado con mosaicos de temática marina.