Der erste Wohngebäudekern, der zum Palazzo Isimbardi werden sollte, wurde in der Sforza-Zeit gegründet.
Ab dem 16. Jahrhundert wechselte das Gebäude mehrmals den Besitzer; Es wurde von Adelsfamilien erworben, die während ihrer Zeit die inneren und äußeren Merkmale modifizierten, um sie in das heutige Gebäude zu bringen, das wir heute bewundern.
1775 kauften die Marquisen Isimbardi das Gebäude und hielten es bis 1908 in der Familie. Der Palazzo trägt noch den Familiennamen. In den 30er Jahren erwarben die Provinzialbehörden von Mailand das Anwesen als Hauptquartier und beschlossen, die architektonischen Elemente, die in den verschiedenen Epochen geschaffen wurden, wiederherzustellen und zu erhalten.
Der neue Palazzo wurde am 24. Oktober 1942 eingeweiht; Etwa eine halbe Stunde später brachen in Mailand die ersten Bombenanschläge aus, die das Glas in allen Fenstern zertrümmerten. Die Wiederaufbau- und Renovierungsarbeiten dauerten von 1950 bis 1953 und wurden dem früheren Architekten Reggiori übertragen, der zuvor für die vorherigen Bauarbeiten verantwortlich war.
Der Name "Palazzo Isimbardi" aus dem 19. Jahrhundert wurde in den 50er Jahren endgültig hinzugefügt.
Heute ist der Palazzo der Hauptsitz der Mailänder Provinzialbehörden und der institutionellen Organe dieser Organisation.
In der Sala della Giunta (Ratssitzungssaal), die auf Anfrage besichtigt werden kann, befindet sich ein Gemälde von Tiepolo mit "Der Triumph des Dogen Francesco Morosini".
Die moderne Erweiterung an der Ecke Via Vivaio wurde entworfen von Giovanni Muzio im Jahr 1940. Die Skulpturen an der Fassade stammen von Ivo Sioli.
Am 9. Mai 2008 wurde auf der Piazza direkt vor dem Palazzo eine Statue "L'uomo della Luce" (Mann des Lichts) aufgestellt, ein Geschenk der Provinzialbehörden an die Mailänder Bürger Anlass des Tages der Erinnerung für alle Opfer von Terrorismus und Mord anlässlich des Jahrestages der Ermordung von Aldo Moro.