Byggnadens ursprungliga kärna kopplades till Giovanni de 'Medici, framtida påven Leo X, som 1503 förvandlade en tidigare existerande 1500 -talspalazzo.Fler utvidgningar gjordes 1512. 1533 överfördes byggnaden till "Madama" Margaret of Österrike, illegitima dotter till Charles V och hustru till Alessandro de 'Medici.Hon gav sitt namn till Palazzo, som hon bodde i.

På 1600 -talet gav Ferdinando II de 'Medici byggnaden sin nuvarande form, fick den renoverad och utvidgad av Paolo Marucelli.År 1755 köpte Benedict XIV Lambertini byggnaden från Lorena -familjen och gjorde den till platsen för guvernören i Rom: Han öppnade den andra gården, i det utrymme som idag ockuperats av senatskammaren.1853 hade Pius IX Mastai Ferrari sina finans- och offentliga skuldministerier i byggnaden och 1851 blev det huvudkontoret för den påvliga posttjänsten.

Sedan 1871, när palatset blev sätet för den italienska senaten, har mycket arbete ägt rum på byggnaden, inklusive viktiga förändringar i samband med dess nya funktioner.

Fasaden på Corso Rinascimento har en dörr som stöds av kolumner och överträffas av en balkong och en tyngd dekorerad ram med en frise av änglar.Inuti Palazzo är det värt att nämna senatskammaren målad av Cesare Maccari (1880).Palazzo Madama har ett värdefullt bibliotek, med mer än 500 000 volymer.