Původní jádro budovy bylo spojeno s Giovanni de 'Medici, budoucí papež Leo X, který v roce 1503 transformoval již existující palazzo z 15. století.V roce 1512 bylo provedeno více rozšíření. V roce 1533 se budova předala na rakouskou „Madama“ Margaret, nelegitimní dceru Charlese V a manželku Alessandra de 'Mediciho.Dal své jméno Palazzo, ve kterém žila.

V 17. století Ferdinando II de 'Medici dal budově svou současnou podobu, takže ji zrekonstruoval a rozšířil Paolo Marucelli.V roce 1755 Benedikt XIV Lambertini koupil budovu od rodiny Loreny a učinil z ní sídlo římského guvernéra: Otevřel druhé nádvoří v prostoru dnes obsazeného komorou Senátu.V roce 1853 měl Pius IX Mastai Ferrari své ministerstva financí a veřejných dluhů v budově a v roce 1851 se stal ústředí papežské poštovní služby.

Od roku 1871, kdy se palác stal sídlem italského senátu, se na budově uskutečnilo mnoho práce, včetně důležitých změn spojených s jeho novými funkcemi.

Fasáda na Corso rinascimento má dveře podporované sloupy a překonané balkonem a těžce zdobeným rámem s vlysem andělů.Uvnitř Palazzo stojí za zmínku o komoře Senátu namalovanou Cesare MacCari (1880).Palazzo Madama má cennou knihovnu s více než 500 000 svazky.