Byggandet av palatset inleddes 1451 av påven Paul II Barbo när han var den titulära kardinalen i den närliggande basilikan Di S. Marco och fortsatte 1464 när han valdes på påven.Arbetet bedrevs senare av hans brorson Marco Barbo.

Byggnadens utformning, typisk för 1500 -talets palats av romerska adelsmän, avslöjar ett litet inflytande, särskilt i ”loggia delle benedizioni” och i den ofullständiga loggia med utsikt över gården.När det blev egendom till Lorenzo Cibo, brorson till påven Innocent VIII, utvidgades byggnaden med Del PleBiscito.På 1700-talet har Cardinal Querini Sentry Walkway med utsikt över via Degli Astalli täckt av, vilket skapar den så kallade "Corridor of the Cardinals".

1911, för att ge utrymme för monumentet till Victor Emanuel II på yttersidan av Piazza Venezia, flyttades hela "växthuset" av Paul II, som hörde på huvudprospektet, och rekonstruerades med alla dessStenar, marmor och kloster på vänster sida av byggnaden.

Palazzo Venezia utsågs till museets säte 1916 när den övergick till den italienska statens besittning efter att ha tjänat som ambassaden i Venetianska republiken och sent Ras den österrikiska ambassaden.Från 1929 till 1943 valdes det av Mussolini som bostad för regeringschefen och det stora fascismrådet.

Idag innehåller palatset museet med samma namn.Det är värt att notera att byggnaden innehåller basilikan Di S. Marco och i hörnet mellan Palazzo och Palazzetto är en av de berömda pratande statyerna av Rom, "Madama Lucrezia".