Importante costruzione del XVI sec., rappresenta una delle maggiori opere del Cinquecento veneziano. 
Il portale è attribuito all’architetto M. Sanmicheli. L’edificio costituisce un esempio unico di palazzo “alla romana”.
Antonio Grimani, agli inizi del 1500, dona ai figli la casa da stazio: il complesso verrà poi completato grazie al nipote Giovanni, patriarca di Aquileia, e a suo fratello Vettore, procuratore di San Marco. È probabile che gli stessi eredi Grimani siano intervenuti nella progettazione e nella decorazione del palazzo.
L'architettura di questo palazzo, riaperto al pubblico nel 2008, fonde elementi tosco-romani con l'ambiente veneziano: tra gli altri sono particolarmente suggestivi la Tribuna, già sede della bellissima raccolta archeologica di Giovanni, il cortile, unico per la città di Venezia, e la bellissima scala di accesso. Straordinarie sono le decorazioni pittoriche. Come già per l'architettura, i Grimani si rivolgono ad artisti di formazione centro-italiana: Giovanni da Udine, Francesco e Giuseppe Salviati, Camillo Mantovano e Federico Zuccari.