La Catacomba di Domitilla è tra i cimiteri più vasti della Roma sotterranea ed ha origine da alcuni sepolcreti costituiti in terreni appartenenti a Flavia Domitilla e da questa donati ai propri liberti. Flavia Domitilla era nipote di Tito Flavio Clemente, console nel 95 d.C. ed imparentata con la famiglia imperiale di Vespasiano. 

Tramite una scala rifatta in età moderna, si accede ad una piccola basilica in muratura dedicata ai Santi Nereo e Achilleo, martirizzati da Diocleziano, i cui corpi furono deposti in una cripta trasformata, alla fine del secolo IV, da Papa Damaso in edificio di culto. Esso è costituito da tre navate, precedute da un nartece, separate da due file di quattro colonne. 

Dell'altare maggiore, l'unica colonnina superstite è decorata con la decapitazione di Achilleo, monumento il cui genere è rarissimo nell'arte cristiana. Dietro l'abside vi è un cunicolo con un affresco raffigurante la Santa Petronilla che introduce in cielo la defunta Veneranda. 

Dalla navata sinistra si accede a una regione molto antica (seconda metà del II secolo), luogo di deposizione di alcuni membri della famiglia dei Flavi Aureli. Al centro della catacomba si trova, su tre piani sovrapposti, la regione detta "dello scalone del 1897": al piano superiore incontriamo il cubicolodi Ampliato, forse il nucleo più antico dei cimiteri cristiani romani, con pitture di soggetto pagano. 

È di notevole interesse, al livello inferiore, un cubicolo con un affresco del III secolo raffigurante il Cristo Buon Pastore. Infine un'altra regione ancora, detta "della Madonna", contiene diversi dipinti del III e IV secolo, tra i quali spicca quello dell'Epifania raffigurante quattro Magi che si avvicinano alla Vergine con il Bambino.