Esta extensa red de galerías comenzó en el cementerio privado de Domitilla, cuyo tío, el emperador Domiciano (81-96), pertenecía a la rica familia Flaviana. En 95, el marido de Domitilla, Flavius ​​Clemens fue denunciado como cristiano y ejecutado por orden de Domiciano. Domitilla se exilió a la Isla de Pandataria (ahora llamada Ventotene).
Las catacumbas de Domitilla se hicieron famosas en el siglo IV cuando se construyó una basílica sobre las tumbas de St Nereus y St Achilleus. Según la leyenda, eran dos de los sirvientes de Domitilla que, como su amante, se convirtieron al cristianismo. De hecho, fueron dos soldados casados ​​bajo Diocleciano (284-305). No lejos de su tumba yacía San Petronilla, cuyo sarcófago fue transferido al Vaticano en el siglo ocho. La iglesia construida sobre la tumba de los SS. Nereus y Achilleus es una basílica de tres naves.

Entre los numerosos objetos encontrados en las ruinas había dos pilares que sostenían el giborium adornado con esculturas que representan la muerte de los dos santos por decapitación; uno de estos pilares está perfectamente conservado, y el nombre de Achilleus está grabado en él. Detrás del ábside hay un fresco que representa a Santa Petronilla y Santa Veneranda. A la derecha de la basílica se encuentra una de las partes más antiguas del cementerio (siglo II), donde fueron enterrados miembros de la familia Flaviana.

Vinculado a él hay un cubículo con un fresco de Cristo el Buen Pastor. Otra área, conocida como "della Madonna" (de la Virgen), tiene diferentes pinturas que datan del siglo III y IV, entre ellas los Reyes Magos que se acercan a la Virgen con el niño.