Caso unico sul territorio milanese di palazzo patrizio rinascimentale, la villa prende il nome da una delle famiglie patrizie detentrici della proprietà, quei Simonetta che ne furono i proprietari dopo i cinquecenteschi Gonzaga: dai divertimenti e dalle feste che la mondana nobildonna Clelia Simonetta promosse nel XVI secolo, si è arrivati all'odierna programmazione musicale estiva e all'utilizzo di alcuni spazi interni per registrazioni e concerti, curati dalla Fondazione Scuole Civiche di Milano. La bellezza della residenza, lussuosamente decorata e abbellita da un giardino all'italiana e un vivaio ittico ormai perduti, è stata nei secoli oscurata da varie vicende, che la portarono ad essere, dal 1836, ospedale per malati di colera, fabbrica di candele steariche, osteria, fino ad arrivare ai bombardamenti del 1943 e al restauro iniziato nel 1962, che riportò gli affreschi e alcune delle arcate agli antichi splendori.
Leggenda vuole che la gentildonna del Cinquecento Clelia Simonetta ivi uccidesse i suoi amanti e che ora il suo fantasma abiti le sale del palazzo. Il loggiato posteriore della Villa, rivolto verso le campagne, è invece ricordato da Stendhal e da un'iscrizione lapidaria, per la capacità di riverberare i suoni sulla parete per decine di volte.