La plus célèbre des anciennes rues romaines, également appelée Regina Viarum, a été construite en 312 av. J.-C. par le censeur Appio Claudio Cieco, le même auteur du premier aqueduc de la ville. Pour la première fois, une rue reçoit le nom de son constructeur et non de la fonction (via Salaria, "via del sale") ou du site où elle se rend (Via Praenestina, Via Tiburtina, Via Nomentana). Initialement, la rue ne comprenait que la partie allant de Rome à Capoue, plus tard, elle fut étendue à Bénévent puis, avant 191 avant JC, jusqu'à Brindisi où deux colonnes, dont l'une est encore présente, indiquaient le point final de la rue. Le long de la rue, les habitants commencèrent bientôt à construire des tombeaux monumentaux. À partir de la fin du IIe siècle av. L'un des monuments funéraires les plus importants est le mausolée de Cecilia Metella, placé juste après le complexe du cirque de Massenzio et du mausolée de Romolo. Même les chrétiens ont ouvert, le long de la Via Appia, certaines des catacombes les plus importantes (Catacombes de Domitilla, de S. Calisto, de S. Sebastiano). Il y a aussi quelques villas, dont une du Quintili. Le début de la Via Appia était à Porta Capena, à côté de Circo Massimo, à partir de là le compte du kilométrage a commencé. Après la construction des Mura Aureliane, l'entrée de la ville était à Porta Appia, aujourd'hui appelée Porta S. Sebastiano.