La primera mención de la catedral data de 748, aunque debe haber una Iglesia del obispo más antigua, dado que se conoce a un obispo en Pisa desde el 313 dC. Una reciente investigación arqueológica reveló los restos de un gran edificio eclesiástico, anterior a la catedral románica, pero que data solo del siglo X, por lo tanto, no el edificio mencionado en los documentos de Longobard.

La catedral románica en Piazza dei Miracoli fue fundada en 1064. La tradición relata que esto fue poco después de la victoria de Pisa sobre la ciudad de Palermo. Hasta 1100 el trabajo fue dirigido por el arquitecto Buscheto, pero para las etapas finales, cuando la nave se alargó y se construyó la fachada, el nuevo magister fue Rainaldo. En 1118, la catedral fue consagrada por el papa Gelasio II, probablemente antes de su finalización.

La iglesia está construida con la forma de una cruz latina, con una nave central que termina en un ábside, cuatro pasillos y un crucero. Una característica particular de las paredes externas, construidas con mármol de varias localidades, es la cantidad de material reutilizado, con elementos arquitectónicos e inscripciones de la época romana. Las paredes norte y sur están construidas en diferentes tipos de piedra, que corresponden al trabajo bajo Buscheto y se completan bajo Rainaldo.

La parte inferior de la fachada está dividida por seis arcos muertos redondos que descansan sobre columnas y capiteles. Las dos columnas centrales que flanquean la puerta principal están talladas con espirales de follaje. Los rombos debajo de los arcos y los espacios sobre ellos están decorados con incrustaciones policromadas. Arriba, la fachada está organizada en cuatro niveles de columnatas, muchas de las cuales fueron reemplazadas en los años 1500 y 1800. La talla tallada sobre la primera galería, de escenas de caza, puede atribuirse al taller de Guglielmo y Rainaldo.

Las puertas de bronce de la fachada fueron fundidas por varios artistas florentinos en el siglo XVII, pero la puerta de San Ranieri en la parte posterior, frente a la Torre, fue construida alrededor de 1180 por Bonanno Pisano, la única puerta para sobrevivir al fuego. en 1595.

La catedral tiene la forma de una cruz latina, con una nave central que termina en un ábside y cuatro pasillos laterales y un crucero de tres pasillos.
La nave central está flanqueada por pilares monolíticos de granito con capiteles de los siglos XI y XII. Arriba hay una galería de mujeres, con tres aberturas geminadas que continúan alrededor del crucero. La cúpula elíptica, con un fresco de la Virgen en la gloria y Saintsby Orazio Riminaldi (1627-1628), se adentra en el tramo central. El cofre dorado que cubre la nave, el crucero y el presbiterio fue tallado por Domenico y Bartolomeo Atticciati entre 1596 y 1602.

Catorce ventanas del siglo XV iluminan las paredes de la nave, decoradas con historias del Antiguo Testamento.
Por el transepto pilastra se encuentra el espléndido púlpito de Giovanni Pisano (1302-1310). Es de forma octagonal, con nueve plutei o paneles tallados con historias de la vida de Cristo y la Virgen y el Juicio Final, que descansan sobre repisas con profetas y sibilas y capiteles tallados, y estatuas que simbolizan las virtudes de la Iglesia. También admirable es el gran mosaico en el ábside, de la bendición de Cristo con la Virgen y San Juan Evangelista, la obra de Francesco y Lapo, con el rostro de San Juan completado por Cimabue en 1302. Entre las obras medievales se encuentra la Madonna del siglo XIII. di sotto gli organi, atribuido a Berlinghiero Berlinghieri de Volterra, un fresco de la Virgen y el Niño por el maestro de San Torpè, sobre el arco triunfal y el piso de incrustaciones de mármol Cosmatesco (mediados del siglo XII).

Hay muchos valiosos frescos, pinturas y muebles del siglo XVI al XVII en los altares laterales y en el presbiterio.