Se supone que la iglesia está construida sobre las ruinas de la arena romana donde, según muchas leyendas, S. Vitale y S. Agricola fueron torturados durante el Imperio Diocleciano. S. Ambrogio identificó sus cuerpos cuando visitó Bolonia en 392.
La iglesia fue reconstruida por las monjas de la Orden de San Benito en el siglo XVI y aún alberga valiosas obras de arte como la capilla del Renacimiento de San Maria degli Angeli adscrita a Gasparo Nadi y una cripta evocadora que pertenece al edificio original.
La iglesia sufrió muchos cambios: fue reprimida y clausurada por Napoleón, para ser vendida y utilizada como un círculo literario por la condesa Cornelia Barbara Rossi di San Secondo. Sólo al final del período napoleónico, la iglesia fue restaurada a su uso original.