Zu Beginn des fünfzehnten Jahrhunderts war der Palazzo Borromeo wie eine "Stadtsiedlung", die aus dem Kern des Eigentümers bestand, um den herum kleinere Höfe, Büros, Lagerhäuser, Gästewohnungen und bescheidenere Wohnungen für Untergebene zusammengefasst waren. Dies gab der Familie, von der der Palazzo seinen Namen hat, Prestige. Eine Familie, die Ende des 14. Jahrhunderts nach Mailand gezogen war und eine der führenden Familien der Mailänder Aristokratie wurde. In der Tat erinnert die Mailänder Geschichte an wichtige Persönlichkeiten, die den Palazzo besucht haben, wie zum Beispiel St. Carlo Borromeo, Kardinal Federico und Giovan Battista, die Berater von Francesco Sforza waren.
Der Palast wurde durch Bombenangriffe im Zweiten Weltkrieg schwer beschädigt und anschließend von Ferdinando Reggiori wieder aufgebaut. Das Gebäude hat die ursprüngliche Fassade aus Stein aus dem 17. Jahrhundert, die aus Sichtmauerwerk besteht. Das schöne Bogenportal besteht aus Blöcken aus rosafarbenem Marmor aus Candoglia und rotem Marmor aus Verona, die mit einem Band geschmückt sind, das Weinreben und Eichenäste unter einem Wappen zeigt. Eine Fassade aus dem 15. Jahrhundert befindet sich immer noch im Haupthof mit sechs großen, mit Terrakotta verzierten, eleganten Sprossenfenstern und einem Fries aus einer Reihe von verschlungenen Bögen unter den Fensterbrettern. Im Gips sind noch Spuren eines Freskos zu sehen, und man kann zwei Motive der Familie Borromeo erkennen: eine Krone und das Wort "Humiltatis".