Eine Arbeit des neoklassizistischen Architekten Luigi Canonica, der sich vom Circo Massimo in Rom inspirieren ließ. Es wurde am 18. August 1807 eingeweiht und ist bis heute eine der wichtigsten Sportstätten der Stadt für ihren Ruhm und ihre Größe. Die Eröffnungszeremonie fand in Anwesenheit von Napoleon statt. Die Arena war zusammen mit Arco della Pace und Foro Buonaparte Teil des Projekts zur Umwandlung des Schlossbereichs in einen prestigeträchtigen Teil der Stadt. Im Jahr 1805, dem Jahr der Krönung Napoleons als König von Italien, wurde der Bau eines stabilen Amphitheaters diskutiert. Es sollte in der Zone südöstlich der Burg als Ersatz für eine provisorische Holzarena errichtet werden und sollte jedes Jahr am 26. Juni anlässlich des Nationalfeiertags renoviert werden. Die Arbeiten begannen ein Jahr später nach dem Entwurf des Architekten Luigi Canonica. Inspiriert von den römischen Amphitheatern sollte es 30.000 Zuschauer fassen. Es wurde am 17. August 1807 als "Amphitheater" eingeweiht und es waren 18.000 Zuschauer anwesend. Im Jahr 1870 wurde es der Stadt Mailand übergeben und wurde als "Arena Civica" bekannt. Heute bietet es Platz für bis zu 30.000 Zuschauer. Es wird für Sportveranstaltungen, Konzerte und Unterhaltung verwendet. Im Jahr 2002 wurde es Gianni Brera gewidmet, einem bedeutenden Tribut der Stadt Mailand an einen der wichtigsten italienischen Sportjournalisten. In der Arena wurden während der sogenannten „Naumachie“ Anfang des 20. Jahrhunderts Miniatur-Seeschlachten ausgetragen, als der zentrale Abschnitt mit Wasser aus den Kanälen überschwemmt wurde, um mythologische Szenen und Seekämpfe zu inszenieren. Im Winter wurde die Arena zu einer riesigen Eisbahn. Zu anderen Anlässen fanden verschiedene Arten von Rennen statt: römische Wagenrennen, Zirkusvorstellungen und Reitvorführungen. Die Arena war auch die Bühne der Belle Époque des Radsports, mit den frühesten Rennen und Demonstrationen im späten 19. Jahrhundert. In den letzten Jahrzehnten wurden in der Arena internationale Leichtathletikveranstaltungen veranstaltet. Am 27. Juni 1973 brach Marcello Fiasconaro an einem historischen Abend den Weltrekord für die 800 Meter. Es gibt viele kuriose Geschichten über die Arena. Zum Beispiel gibt es Geschichten über eine Aufführung, bei der ein lebender Wal anwesend war, obwohl es aller Wahrscheinlichkeit nach ein Delfin war. 1894 und erneut 1906 veranstaltete die Arena die Wild West Show von Buffalo Bill.
Das erste Radrennen von Giro d’Italia endete am 30. Mai 1909 in der Arena. Der Gewinner war damals Luigi Ganna.