Dit elegante gebouw, deels middeleeuws en deel uit de 16e eeuw, begon zijn huidige vorm aan te nemen in 1260, toen ‘Captain of the People’ Guglielmo Boccanegra besloot dat Genua een openbaar gebouw in de buurt van de haven zou moeten hebben.De originele versie van het paleis werd gebouwd als een werf die in zee stak, volgens ontwerpen van een Benedictijnse monnik, pater Oliverio.
Het gezegde gaat dat in 1298 Marco Polo hier werd gevangengezet na de slag om Curzola en dat hij, terwijl hij tijd diende, zijn ‘Milione’ dicteerde aan collega-gevangene Rustichello Da Pisa.
Palazzo San Giorgio werd de zetel van het kantoor van de douane in 1340, en in de 15e eeuw huisvestte het de Bank of Saint George, de krachtige bankinstelling die verantwoordelijk was voor het afhandelen van publieke schulden van de Republiek Genua en, in alle opzichten, de eerste bank ter wereld.
In 1570 werd het oorspronkelijke gebouw vergroot en gewijzigd.In 1610 lazzaro tavarone frescoot de gevels uitkijken over Piazza Caricamento en het oude havengebied.De ereplaats aan de top van de gevel werd bewaard voor het beeld van Saint George geportretteerd terwijl hij de draak doodde.
In het midden van de 19e eeuw werd het middeleeuwse deel van het gebouw gerenoveerd door Alfredo d'Adrade;terwijl het 16e-eeuwse gedeelte werd hersteld door Orlando Grosso.
Tegenwoordig is het gebouw de thuisbasis van de havenautoriteit van Genua.
Tours door het gebouw kunnen worden geboekt of kunnen plaatsvinden tijdens tijdelijke tentoonstellingen.Bezoekers moeten de hal van de kapitein van de mensen (Sala del Capitano del Popolo) niet missen, de grote trap en de Loggia.