Il Santuario sorge sul luogo dell’antico quartiere Avignone dove Sant’Annibale Maria di Francia, nel 1878, cominciò la sua opera di apostolato a favore dei poveri e dei bisognosi. Subito dopo il terremoto del 1908 papa San Pio X diede in dono a Sant’Annibale una chiesetta baracca che dedicò a Sant’Antonio da Padova. Nella notte tra il 26 e il 27 aprile 1919 un misterioso incendio la distrusse. Fu allora che Sant’Annibale acquistò vari tuguri già esistenti nel malfamato quartiere Avignone e fece costruire una chiesa con annesso orfanotrofio maschile. Inaugurata con il titolo di “Tempio della Rogazione e Santuario di Sant’Antonio”, rappresenta la prima chiesa al mondo dedicata alla preghiera per le vocazioni, come recita la grande scritta a caratteri d’oro in mezzo alla maestosa facciata “Rogate ergo Dominum messis, ut mittat operarios in messem suam” (pregate il Padrone delle messe perché mandi operai nelle sue messe). 

Il santuario fu la prima chiesa in muratura costruita nel cuore della città dopo il terremoto del 1908. Occupa una superficie di 500 mq mentre l’altezza del campanile fu limitata a 16 m per motivi di sicurezza antisismica. Il santuario è oggi collegato con l’Istituto Antoniano la cui costruzione, successiva di circa un decennio, è di coerente struttura stilistica, anche grazie all’utilizzo dello stesso materiale costruttivo, la pietra di Melilli, che ha contribuito a realizzare un complesso armonico e unitario. L’opera rientra nella tradizione dell’architettura ottocentesca, l’impianto è quello classico della chiesa basilicale a tre navate, ispirata anche alle forme dell’architettura rinascimentale. All’interno è possibile ammirare la statua di Sant’Antonio risalente ai primi del 1900 e dipinti che descrivono la sua vita. In un’urna posta sotto l’altare dell’Immacolata è sepolto Sant’Annibale Maria di Francia. Ai lati dell’ingresso principale sono posti due pannelli: a destra la “Divinità Trionfatrice” del 1936 di Mario Barberis e a sinistra la “Divina Trionfatrice” di Enzo Liberti del 1990. 

A destra dell’ingresso è possibile visitare il museo del Santuario, nel quale sono raccolti paramenti e oggetti che fanno riferimento diretto a Sant’Annibale e doni ex voto, nonché una ricostruzione in scala dell’antico quartiere Avignone.