L’apparence actuelle du palais royal, qui abrite les dynasties qui ont gouverné Pise de nos jours, est le résultat d’une reconstruction à la fin du XVIe siècle, entreprise par volonté de Francesco I de Médicis, qui a décidé d’abandonner le «Palazzo Vecchio» situé à Eglise de San Matteo et acheter les terres et les maisons dans la région située entre via Santa Maria, l'église de Saint-Nicolas et la rivière l'Arno. Le nouveau palais est un bâtiment unique donnant sur le Lungarno. Le seul bâtiment précédemment épargné sur le site était la «Tour du bâton d'or» (della Vergadoro), à partir de laquelle Galilée aurait montré le ciel nocturne aux grands-ducs à travers son télescope.
Aujourd'hui, le palais Reale, siège de la Soprintendenza ai Beni Artistici, Paesaggistici e Demoetnoantropologici, abrite également la collection du musée national de la Surintendance, créée en 1989.

Outre une collection d'armures antiques du Gioco del Ponte, une manifestation du Moyen Âge exclusive à Pise et qui a lieu chaque année à Ponte di Mezzo, présente de nombreux portraits des familles des Médicis et de Lorraine, peints par des artistes célèbres tels que Bronzino e Tempesti. Il existe également une collection de tapisseries de qualité et de meubles de valeur appartenant aux familles Médicis, Lorraine et Savoie.

Grâce à des dons et à des acquisitions, le musée possède d'importantes collections relatives à des domaines particuliers: le legs Ceci, par exemple, est un ensemble important de peintures flamandes et italiennes du XVIe au XVIIIe siècle, de meubles anciens et de céramiques précieuses d'Italie. et en Angleterre. Il existe également une vaste collection de moulages en plâtre et de peintures d'Italo Griselli, un important sculpteur et portraitiste italien de la première moitié du XXe siècle.
Le musée accueille également d'intéressantes expositions temporaires.