El espléndido palacio pequeño que alberga la Galería Borghese se construyó a principios del siglo XVII como residencia privada y para la representación pública de la familia Borghese. Desde el principio albergó la colección del cardenal Scipio (1579-1633), sobrino del papa Pablo Quinto Borghese.

La galería de imágenes ya había sido transferida allí en 1615 y en 1625 también se transfirieron allí unas doscientas piezas de esculturas antiguas. El núcleo original de la colección demuestra el profundo interés del cardenal Scipio por la antigüedad, el clasicismo y las corrientes artísticas innovadoras de la época, excluyendo el arte medieval. La colección se incrementó en el transcurso del tiempo a través de confiscaciones, donaciones y compras, y se enriqueció aún más a fines del siglo XVII con la herencia de Olimpia Aldobrandini.

En 1807, el príncipe Camillo Borghese, esposo de Paolina Bonapart, tuvo que entregar a Napoleón gran parte de la colección arqueológica (154 estatuas, 160 bustos, 170 bajos, 30 columnas y varios jarrones que hoy constituyen el Fondo Borghese en el Louvre de París). En 1902 el Estado italiano compró el resto de la colección y el aplauso.

Una restauración larga ha devuelto el color original del mármol blanco a la fachada y ha reconstruido la escalera exterior de doble tramo según el diseño original. Actualmente, la colección se compone de esculturas, reliquias de bajos y mosaicos antiguos, pinturas del siglo XVI-XVII y esculturas. Incluyen obras maestras de Antonello da Messina, Giovanni Bellini, Perugino, Pinturicchio, Veronese, Rafael (Deposición), Domenichino (la caza de Diana), Tiziano (Amor sagrado y profano, Venus amor ciego), Correggio (Danae), Caravaggio (Juventud con a cesta de frutas, la Virgen de los lacayos, David con cabeza de Goliat), Rubens (Pietà) y magníficas esculturas de Gian Lorenzo Bernini (Apolo y Daphne, La Violación de Proserpina, David) y Canova (Paolina Borghese).