Эта обширная сеть галерей началась на частном кладбище Домитиллы, чей дядя, император Домициан (81-96), принадлежал к богатой семье Флавиев. В 95 году муж Домитиллы Флавий Клеменс был осужден как христианин и казнен по приказу Домициана. Домитилла был сослан на остров Пандатария (теперь называется Вентотене).
Катакомбы Домитиллы стали известны в четвертом веке, когда базилика была построена над могилами святого Нерея и святого Ахиллея. Согласно легенде, они были двумя слугами Домитиллы, которым нравилась их любовница, обращенная в христианство. На самом деле это были два солдата, которые были при Диоклетиане (284-305). Недалеко от их могилы лежал Святой Петронилла, чей саркофаг был перенесен в Ватикан в восьмом веке. Церковь построена над могилой св. Nereus и Achilleus - трехнефная базилика.

Среди многочисленных предметов, найденных в руинах, были две колонны, которые поддерживали гибориум, украшенный скульптурами, представляющими смерть двух святых в результате обезглавливания; один из этих столбов прекрасно сохранился, и на нем высечено имя Ахиллея. За апсидой находится фреска, на которой изображены Санта-Петронилла и Санта-Венеранда. Справа от базилики находится одна из старейших частей кладбища (2 век), где были похоронены члены семьи Флавиев.

К нему приставлена ​​фреска с изображением Христа Доброго Пастыря. Другая область, известная как «делла Мадонна» (Богородицы), имеет различные картины, относящиеся к третьему и четвертому веку, среди которых волхвы приближаются к Богородице с ребенком.