Строительство дворца было начато в 1451 году папой Павлом II Барбо, когда он был титульным кардиналом близлежащей базилики Сан-Марко, и продолжилось в 1464 году, когда он был избран папой. Позднее эту работу продолжил его племянник Марко Барбо.

Проект здания, типичный для дворцов римской знати 15-го века, обнаруживает влияние Тосканы, особенно в «лоджии делле бенедициони» и в неполной лоджии с видом на внутренний двор. Когда он стал собственностью Лоренцо Чибо, племянника папы Иннокентия VIII, здание было расширено через дель Плебисцито. В 18-м веке у кардинала Керини была покрыта часовая аллея с видом на дельи Астали, создавая так называемый «коридор кардиналов».

В 1911 году, чтобы освободить место для памятника Виктору Эммануилу II на дальней стороне площади Пьяцца Венеция, вся «оранжерея» Павла II, расположенная по углам главной проспекта, была перенесена и реконструирована со всеми своими камни, мрамор и монастыри на левой стороне здания.

Палаццо Венеция был определен как место расположения музея в 1916 году, когда он перешел во владение итальянского государства после того, как служил в качестве посольства Венецианской республики, а позднее был посольством Австрии. С 1929 по 1943 год он был выбран Муссолини в качестве резиденции главы правительства и Большого совета фашизма.

Сегодня во дворце находится музей с одноименным названием. Стоит отметить, что в здании находится Базилика Св. Марка, а в углу между Палаццо и Палаццетто находится одна из знаменитых говорящих статуй Рима «Мадам Лукреция».