O palácio era o assento da Provincia di Roma, agora Città Metropolitana di Roma Capitale.

O Palazzo foi construído pela primeira vez pelo cardeal Michele Bonelli, sobrinho do Papa Pio V, que, em 1585, adquiriu um palazzo pré-existente de Giacomo Boncompagni na extremidade do que era então Piazza Dei Santi Apostoli.Hoje, o Palazzo está separado daquela praça pela via Quattro Novembre, aberta posteriormente para conectar o novo via Nazionale com a Piazza Venezia.O cardeal também era o proprietário de grande parte da área que se estendia, atrás do Palazzo, acima das ruínas dos fóruns imperiais de Trajan e Augustus, conhecido pelo nome "Pantano" devido a estar sujeito a impaludamento ou inundações.Nos mesmos anos, o distrito nas ruínas dos fóruns imperiais foi submetido a um desenvolvimento geral da terra e a uma urbanização sistemática, com a criação do "Quartiere Alessandrino" em honra do cardeal (ele foi apelidado de "Cardinale Alessandrino" depois desuas origens em uma vila na província de Alessandria).O trimestre foi destruído nas décadas de 1920 e 1930 para abrir via Dei Fori Imperiali.

O plano trapezoidal do Palazzo foi projetado por Domenico Paganelli.Graças a fundos substanciais investidos no projeto pelo cardeal, o Palazzo foi rapidamente concluído dentro de 3 anos após o início do prédio.No século XVII, o edifício foi então sujeito a uma série de grandes reformas e expansões, realizada em nome dos cardeais Carlo Bonelli e Michele Ferdinando Bonelli.O Palazzo foi parcialmente demolido e reconstruído por Francesco Peparelli por seu novo proprietário, o cardeal Renato Imperiali, que organizou a importante biblioteca da família (o "imperiali") de cerca de 24.000 volumes.

No início do século XVIII, o Palazzo foi alugado a várias personalidades de destaque, incluindo o marchansco Maria Ruspoli de 1705 a 1713, que o tornou o site para um teatro particular e sediou músicos ilustres da época comoComo Handel, Alessandro Scarlatti e Arcangelo Corelli.Todo o edifício foi adquirido em 1752 pelo cardeal Giuseppe Spinelli, que realizou um novo esquema decorativo para o primeiro andar e sistematizou a biblioteca (significando ele para uso público e frequentado por Johann Joachim Winckelmann) no térreo.

Em 1827, o banqueiro prussiano e o cônsul -geral Vincenzo Valentini adquiriu o Palazzo, no qual se estabeleceu e ao qual deu seu nome.O Palazzo foi mais tarde expandido e reconstruído por ótimas custas, e seu novo proprietário o usou para abrigar sua própria coleção de pinturas, além de aumentar a própria biblioteca substancial do Palazzo e a coleção arqueológica.A conclusão dos trabalhos no fundo do Palazzo, com vista para a coluna de Trajan, foi confiada aos arquitetos Filippo Navone e Giovanni Battista Benedetti.Entre 1861 e 1865, o filho de Vincenzo, Gioacchino Valentini, encomendou duas expansões adicionais no lado esquerdo, juntamente via di Sant'eufemia, projetada pelo arquiteto Luigi Gabet.A delegação provincial de Roma adquiriu o Palazzo como base em 1873, comissionando o arquiteto Gabet para completar o lado direito na via de 'Fornari, no topo de Vicolo di San Bernardo.

A estrutura atual do Palazzo é caracterizada por seu Grande Portal, perfurada por três janelas de cada lado, com arquitraves e lintéis e delimitada por duas colunas de travertino.Acima, há uma grande varanda balaustrada.A grande cornija, sob a qual são pequenas janelas divididas por três mensoloni, é cercado por uma balaustrada.O pátio é um pórtico em duas ordens e com 5 arcadas nos lados curtos e 9 ao longo dos lados longos, divididos por pilastras dóricas e ricas em estátuas antigas.

Os tesouros de arte do Palazzo incluem a estátua de Ulisses de Ugo Attardi, além de obras que representam "Enéias e Anchises" e "Europa", feitas por Sandro Chia para comemorar o 135º aniversário da administração provincial de Roma, Roma,agora localizado na entrada.

Após uma grande restauração, as escavações sob Palazzo Valentini agora abriram ao público permanente.Um pequeno complexo de banhos que datam do século II dC foi descoberto sete metros abaixo do nível da rua sob o porão do edifício.Acredita -se que faça parte de um esquema residencial próximo encontrado há mais de 100 anos antes da construção de 1907 do Palazzo Delle Assicurazioni, na Piazza Venezia.