A construção do palácio foi iniciada em 1451 pelo papa Paulo II Barbo quando ele era o cardeal titular da Basílica Di S. Marco, nas proximidades, e continuou em 1464 que foi eleito papa.Mais tarde, o trabalho foi realizado por seu sobrinho Marco Barbo.

O design do edifício, típico dos palácios do século XV de nobres romanos, revela influência da Toscana, especialmente no "Loggia delle Benedizioni" e na loggia incompleta com vista para o pátio.Quando se tornou propriedade de Lorenzo Cibo, sobrinho do Papa Inocente VIII, o edifício foi ampliado ao longo de Del Plebiscito.No século XVIII, o cardeal Querini tem a passarela Sentry com vista para o degli astalli coberto, criando o chamado "corredor dos cardeais".

Em 1911, para fornecer espaço para o monumento a Victor Emanuel II do outro lado da Piazza Venezia, toda a “estufa” de Paulo II, que encurralava a perspectiva principal, foi movida e reconstruída com todos os seusPedras, mármore e claustros no lado esquerdo do edifício.

O Palazzo Venezia foi designado como sede do museu em 1916, quando passou para a posse do Estado italiano depois de servir como embaixada da República Veneziana e do final da embaixada austríaca.De 1929 a 1943, foi escolhido por Mussolini como residência do chefe do governo e do Grande Conselho do Fascismo.

Hoje, o palácio abriga o museu com o mesmo nome.Vale ressaltar que o edifício incorpora a Basílica di S. Marco e no canto entre o Palazzo e o Palazzetto é uma das famosas estátuas falantes de Roma, "Madama Lucrezia".