Pierwotny rdzeń budynku był połączony z Giovanni de 'Medici, przyszłym papieżem Leonem X, który w 1503 roku przekształcił istniejący wcześniej pałac z XV wieku. Więcej rozszerzeń dokonano w 1512 r. W 1533 r. Budynek przeszedł na „Madamę” Margaret z Austrii, nieślubną córkę Karola V i żonę Alessandro de 'Medici. Podała swoje imię palazzo, w którym mieszkała.

W XVII wieku Ferdinando II de 'Medici nadał budynkowi obecny kształt, po tym jak został odnowiony i rozbudowany przez Paolo Marucelli. W 1755 r. Benedykt XIV Lambertini kupił budynek od rodziny Lorena i uczynił go siedzibą gubernatora Rzymu: otworzył drugi dziedziniec, w przestrzeni zajmowanej dziś przez komorę Senatu. W 1853 r. Pius IX Mastai Ferrari miał w budynku swoje ministerstwa finansów i długu publicznego, aw 1851 r. Stał się siedzibą papieskiej służby pocztowej.

Od 1871 r., kiedy pałac stał się siedzibą włoskiego Senatu, wiele pracy wykonano w budynku, w tym ważne zmiany związane z jego nowymi funkcjami.

Fasada na Corso Rinascimento ma drzwi wsparte na kolumnach i zwieńczona balkonem i mocno zdobioną ramą z fryzem aniołów. Wewnątrz pałacu warto wspomnieć o komnacie senackiej namalowanej przez Cesare Maccari (1880). Palazzo Madama ma cenną bibliotekę z ponad 500 000 woluminów.