Najsłynniejsza ze starożytnych rzymskich ulic, zwana również Regina Viarum, została zbudowana w 312 rpne przez cenzora Appio Claudio Cieco, tę samą osobę, która zbudowała pierwszy akwedukt w mieście. Po raz pierwszy ulica otrzymuje imię od swojego budowniczego, a nie od funkcji (przez Salaria, „via del sale”) lub od miejsca, w którym się znajduje (Via Praenestina, Via Tiburtina, Via Nomentana). Początkowo ulica obejmowała tylko część z Rzymu do Capua, później została przedłużona do Benevento, a następnie, przed 191 rpne, do Brindisi, gdzie dwie kolumny, z których jedna wciąż tam jest, wskazywały punkt końcowy ulicy. Wzdłuż ulicy ludzie zaczęli wkrótce budować monumentalne grobowce z końca II wieku pne, pojedyncze zabytki, tak że ulica przedstawiała się jako przerywany rząd różnych grobów. Jednym z najważniejszych pomników grobowych jest mauzoleum Cecilii Metelli, umieszczone tuż za kompleksem cyrku Massenzio i Mauzoleum Romolo. Nawet chrześcijanie otworzyli wzdłuż Via Appia niektóre z najważniejszych katakumb (Katakumby Domitilli, S. Calisto, S. Sebastiano). Są też wille, z których jedna to Quintili. Początek Via Appia znajdował się w Porta Capena, obok Circo Massimo, stąd zaczęła się liczba kilometrów. Po zbudowaniu Mura Aureliane, wejście do miasta znajdowało się w Porta Appia, dziś zwanej Porta S. Sebastiano.