Chociaż miejscowa historiografia uznała legendarną obecność dwóch dominikańskich braci Sisto i Ristoro, architektów florenckiego kościoła San Maria Novella, jest bardzo mało informacji na temat założenia kompleksu Pistoia. Podobnie, wskazanie przez Vasariego interwencji Giovanniego Pisano, któremu historycy z Pistoii przypisali portal i chór kościelny, wydaje się bezzasadne.

Z pewnością ojcowie dominikańscy, po tym, jak zasiadali w małym oratorium krucyfiksu, nadal strzegącym ważnego fresku ostatnich lat XIII wieku, założyli nowy kościół i przylegający klasztor nieco ponad połowę XIII wieku wieku.

Kościół San Domenico, ukończony dopiero w XIV wieku, z unikalną i szeroką nawą, transeptem i kaplicami prezbiterialnymi, natychmiast pojawił się jako jeden z największych i najbardziej prestiżowych budynków sakralnych w mieście. Najlepsi artyści działający w Pistoii między XIV a XV wiekiem pozostawili swoje świadectwo o swojej pracy. Wśród nich są imiona Giovanni Cristiani i Antonio Vite na freski oraz Bernardo i Antonio Rossellino na rzeźbę.

Do tego jest przypisany pomnik pogrzebowy prawnika Filippo Lazzari, przy pierwszym ołtarzu po prawej stronie i grób błogosławionego Lorenzo da Ripafratta, ta ostatnia rzeźba jest nadal przedmiotem badań. Znajduje się tam również grób dominikańskiego biskupa Andrei Franchi, który prowadził procesję z Bianchi z okazji zarazy w 1399 roku. W klasztorze w 1497 roku zmarł słynny malarz florencki Benozzo Gozzoli. Kościół widział Fra 'Paolino, także dominikańskiego ojca, który był zwolennikiem Savonaroli, jak cały klasztor Pistoia, który namalował stół Pokłonem Trzech Króli i Świętą Rozmową, ten ostatni obecny dzisiaj w kościele San Paul.

W następnych wiekach kościół San Domenico stał się obiektem przemian inspirowanych zmianą smaku. Szlachetne rodziny Pistoia wybrały go jako miejsce pochówku, jak widać w licznych nagrobkach grobowych. Panciatichi, Cancellieri, Cellesi, Baldinotti, Gatteschi i inni byli rodzinami, które pragnęły swojej chwały ołtarzy wzdłuż ścian nawy głównej.

Freski z opowieściami z życia San Domenico namalowane przez Sebastiano Viniego w dużym krużganku pochodzą z końca XVI wieku, podczas gdy ogromna restrukturyzacja doprowadziła do poświęcenia witraży, które zamknęły chór i XVII wiek pojedyncze światła, zastąpione barokowymi oknami. W tym samym stuleciu lunety małego klasztoru były freskami, zredukowanymi dziś tylko z jednej strony w wyniku zniszczeń wojennych, z opowiadaniami z życia Magdaleny autorstwa malarzy Ulisse Ciocchi, Michelangelo Cinganelli i Giovanniego Martinelli, wszyscy uczniowie florenckiego mistrza Bernardino Poccetti Gravely zbombardowali noc 24 października 1943 r. kościół i klasztor San Domenico zostały odrestaurowane i wiele dzieł sztuki powróciło do dawnej świetności.