Kościół sięga średniowiecza. Została założona w 874 r. Przez królową Angilbergę, żonę cesarza Lodovico il Pio, który dodał klasztor dla zakonnic benedyktynów, z których została opatą w 882 r. Klasztor uzyskał prawa i przywileje na dużych obszarach północnych Włoch.

Na przestrzeni wieków liczne zakony mnichów i mniszek prowadziły klasztor na przemian do 1425 r., kiedy to przydzielono je do zakonu Cassinesi. Na oryginalnym średniowiecznym kompleksie zbudowano kościół, który widzimy dzisiaj, którego początki sięgają XVI wieku. Powszechnie uważa się, że Alessio Tramello uczestniczył w określeniu niektórych szczegółów, takich jak sklepienie, chór, kopuły i świątynie.

Za głównym portalem znajduje się duży klasztor z trzema portykami z 21 pełnymi łukami wspartymi na granitowych kolumnach. Nad łukami klasztoru wciąż widoczne są starożytne freski z medalionami przedstawiające cesarzy lub opatów. Oprócz tego dziedzińca są jeszcze dwa: jeden dla opata, obecnie używany przez wspólnotę parafialną, a drugi wewnątrz, który należy do Genio Pontieri i nie można go odwiedzić.

Fasada jest podzielona na trzy zamówienia, na bogatym portalu głównym znajduje się pomnik San Sisto. Wewnątrz kościół ma trzy nawy na planie krzyża łacińskiego; w jego centrum znajduje się kopuła pokryta od zewnątrz wieżą latarnią. Kopuła na środku transeptu przy wejściu była freskowana przez Bernardino Zacchettiego.

Dwie absydy, które zamykają główny transept, to pomnik kościelny Margherita d'Austria i monumentalna kaplica Santa Barbara. Główny transept ozdobiony jest trompe l'oeil kasetonowego sufitu.

W tym kościele Rafael namalował „Madonnę Sistinę”, którą benedyktyńscy mnisi sprzedali królowi Augustowi III w 1754 r., a teraz wystawia się w Gemaldegalerie w Dreźnie.
Oryginał został zastąpiony kopią przez P. A. Avanziniego z Piacenzy (1656-1733). Warto odwiedzić krużganki i drewniany chór, ciekawy przykład intarsji z XVI wieku.