San Sepolcro, którego projekt został podpisany przez Alessio Tramello, został zbudowany w latach 1513–1534 na zlecenie mnichów z Olivetani w pobliżu obszaru, w którym przed wiekami stał kościół poświęcony Santo Sepolcro. Fasada ani portal, który dziś widzimy - z pewnością zbudowany później - wydają się być częścią projektu Tramello.
Podczas panowania Napoleona kościół zawiesił wszystkie czynności religijne, które miały być używane jako szpital wojskowy; dopiero w 1903 r., dzięki biskupowi Scalabrini, został ponownie otwarty do celów religijnych po dedykowanych pracach renowacyjnych.

Obok kościoła znajduje się dawny klasztor Padri Olivetani z dwoma pięknymi krużgankami znajdującymi się w pomieszczeniach zajmowanych przez Szpital Cywilny.

Wewnątrz kościół jest duży i podzielony filarami, odznacza się freskową dekoracją światłocienia, która biegnie jak wstęga nad łukami w nawach. W prezbiterium znajdują się rzeźby Paolo Perottiego.