Pierwsze jądro budynku mieszkalnego, które miało stać się pałacem Isimbardi, zostało zainicjowane w epoce Sforza.
Od XVI wieku budynek wielokrotnie zmieniał właściciela; został nabyty przez rodziny szlacheckie, które w swoim czasie modyfikowały cechy wewnętrzne i zewnętrzne, aby przenieść je do obecnego budynku, który dziś podziwiamy.
W 1775 roku markizy Isimbardi zakupili budynek i trzymali go w rodzinie do 1908 roku; Palazzo nadal nosi nazwisko rodowe. W latach 30. władze prowincji Mediolanu nabyły nieruchomość jako swoją siedzibę i postanowiły przywrócić i zachować elementy architektoniczne powstałe w różnych epokach.
Nowy pałac został zainaugurowany 24 października 1942 r .; około pół godziny później wybuchły pierwsze bombardowania w Mediolanie, rozbijając szybę we wszystkich oknach. Zadanie odbudowy i renowacji trwało od 1950 do 1953 r. I zostało powierzone Reggiori, architektowi, który wcześniej był odpowiedzialny za poprzednie prace budowlane.
Dziewiętnastowieczna nazwa „Palazzo Isimbardi” została ostatecznie dodana w latach 50-tych.
Obecnie palazzo jest siedzibą władz prowincji Mediolanu i organów instytucjonalnych tej organizacji.
Sala della Giunta (sala komitetu rady), którą można zwiedzać na życzenie, zawiera obraz Tiepolo przedstawiający „Triumf doża Francesco Morosiniego”.
Zaprojektowano nowoczesne rozszerzenie na rogu via Vivaio Giovanni Muzio w 1940 roku. Rzeźby na fasadzie autorstwa Ivo Sioli.
W dniu 9 maja 2008 r. posąg „L'uomo della Luce” (Człowiek Światła) został umieszczony na placu bezpośrednio przed pałacem, prezent dla obywateli Mediolanu od władz prowincji, został umieszczony w okazja Dnia Pamięci dla wszystkich ofiar terroryzmu i morderstwa z okazji rocznicy zabicia Aldo Moro.